Una de las paradojas más duraderas de la biología es que solo el 3% del genoma humano consiste en genes, o secuencias (gattacca…) que contienen información para fabricar proteínas, las nanomáquinas que ejecutan todas las tareas vitales. Los genetistas ya saben cómo alterar, corregir o sustituir esos genes, pero hasta ahora no tenían herramientas para manipular con precisión el 97% restante del ADN, y eso es importante, porque ahí es donde se localizan los reguladores de la actividad de los genes: los interruptores que les dicen dónde y cuándo deben activarse o callarse. Científicos de la Universidad de Duke, en Durham (Carolina del Norte), acaban de inventar esa herramienta.

Los grandes proyectos genómicos internacionales, como ENCODE y el Roadmap Epigenomics Project, han identificado en la última década millones de marcas epigenéticas, o segmentos de ADN que regulan la actividad de los genes en los distintos tipos de células y a los sucesivos tiempos de desarrollo, y que suelen estar perdidos en medio de los vastos desiertos de ADN que constituyen el 97% del genoma humano. Curiosamente, la mayoría de las alteraciones genéticas que se han podido asociar a enfermedades coinciden con alguna de esas marcas epigenéticas. De ahí que sea esencial aprender a corregirlas.

El término epigenética requiere alguna explicación. Se refiere a modificaciones que no afectan a la secuencia del ADN (como sería cambiar gattacca por cattacca), sino a otras cosas que se pegan encima de ella, como los grupos más simples de la química orgánica (grupos metilo, –CH₃), unas proteínas llamadas histonas. Epigenético significa, precisamente, “encima de los genes”. Estas modificaciones epigenéticas son heredables a lo largo de las divisiones celulares, y fundamentales para mantener activados o reprimidos los genes en según que grupos de células. Este es el abc del desarrollo humano, puesto que todas las células del cuerpo tienen los mismos genes.

Para alterar a voluntad a esos reguladores epigenéticos –y por tanto controlar con precisión el cuándo y dónde de la actividad de los genes—, Charles Gersbach y sus colegas de la Universidad de Duke se han aprovechado de la estrella absoluta que ha colonizado los laboratorios genéticos en los últimos años: una técnica extraordinariamente simple, barata y eficaz llamada crispr. Paradójicamente, este es el método que se viene usando para alterar o sustituir los genes en sí mismos. Pero los biólogos de Duke han tenido una idea brillante para adaptar crispr a su nuevo papel de ingeniero epigenético.

Una aguja en el pajar del genoma

En su forma original, la técnica crispr encuentra una secuencia de ADN en el pajar del genoma, la corta y la sustituye por otra. Gersbach ha dejado intacta la primera parte (encontrar una secuencia exacta en el pajar), pero ha sustituido la enzima que después corta el ADN por otra que modifica las histonas, las proteínas que se pegan encima del ADN dejando intacta su secuencia, pero modificando su epigenética. El trabajo se presenta en Nature Biotechnology.

El primer objetivo de los científicos es utilizar su nueva técnica para aclarar la función exacta de las marcas epigenómicas, en particular aquellos segmentos de secuencia que los grandes estudios genómicos de población han asociado a la propensión a las enfermedades. Todavía es muy pronto para hablar de corregir esas alteraciones en los pacientes (terapia génica, o epigenética si se quiere), pero los avances pueden ser rápidos en un área distinta: la conversión de las células madre en neuronas, linfocitos, células de la piel o cualquier otro de los tipos celulares que construyen el cuerpo.

“El epigenoma es todo lo asociado al genoma que no sea la propia secuencia genética, y es tan importante como nuestro ADN para determinar la función celular en la salud y la enfermedad”, explica Gersbach. “Esto resulta obvio si se considera que tenemos más de 200 tipos celulares, pese a que el ADN es virtualmente el mismo en todos ellos; el epigenoma determina qué genes se activan en cada célula, y a qué nivel”.

La técnica crispr está revolucionando las investigaciones que buscan corregir los genes erróneos o que aumentan la propensión a las enfermedades. La variante inventada en Duke puede ahora hacer lo mismo con el 97% del genoma que alberga los interruptores de los genes. Es solo una técnica, pero de las que abren un horizonte nuevo.

Documento

‘Epigenome editing by a CRISPR/Cas9-based acetyltransferase activates genes from promoters and enhancers’

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