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La impresión 4D salva a tres niños con un implante que crece con ellos

Kaiba, Garret e Ian apenas juntaban dos años entre los tres cuando una impresora les salvó la vida. Los pequeños nacieron con una rara y grave anomalía en las vías respiratorias. Para sacarlos adelante, tuvieron que abrirles la tráquea y meterles un tubo por el que podían respirar gracias a un ventilador mecánico. Sus pocos meses de vida los pasaban en una unidad de cuidados intensivos (UCI). Tres años después, los niños ya están en casa. Todo gracias a una férula impresa que creció con ellos hasta que sus diminutos bronquios fueron lo bastante fuertes como para que el implante se disolviera por si solo.

Con una impresora 3D se puede imprimir casi de todo, desde coches hasta una miniatura de la torre Eiffel. Con un programa de diseño por ordenador, la fabricación por capas ofrece la posibilidad de personalizar casi cualquier cosa, un aspecto que la hace muy interesante para la medicina. Ya se imprimen huesos, prótesis dentales, cartílagos… Pero, con los niños hay problema: crecen muy deprisa. Para ellos se necesitan objetos que, una vez impresos, puedan cambiar con el tiempo y adaptarse a su crecimiento. Es la cuarta dimensión o impresión 4D.

Es difícil transmitir lo enfermos que estaban estos niños», dice el cirujano que les implantó la férula impresa

Con este enfoque, un grupo de expertos estadounidenses liderados por el profesor de otorrinolaringología pediátrica de la Universidad de Michigan (EE UU), Glenn Green, ha estado ensayando implantes con biomateriales hechos con una impresora 3D. Eligieron un poliéster que tiene la particularidad de que se degrada con el paso del tiempo hasta que el organismo lo absorbe y acaba expulsando. Los investigadores lo probaron con ratas y cerdos, pero ellos creían que la impresión 4D podría servir para mucho más. Podría salvar la vida a niños.

Green y sus colegas consiguieron que la FDA, la agencia federal de EE UU que regula y vigila medicamentos y dispositivos médicos, autorizara una excepción a la norma para poder ensayar sus ideas con un grupo de niños. Los pequeños habían nacido con traqueobroncomalacia, una anomalía en los bronquios que se los cierra cada vez que respiran. De los 30 que localizaron por todo el país, seleccionaron a tres cuya vida corría mayor peligro.

«Es difícil transmitir lo enfermos que estaban estos niños. Los tres habían estado en la UCI durante meses. En ese tiempo, necesitaban de una fuerte sedación, narcóticos y paralizantes», recuerda Green. A los tres les hicieron una traqueostomía en el cuello para colocarles un tubo para respirar con ventiladores artificiales. «Aún así sufrían continuos episodios que requerían maniobras de resucitación», añade el doctor Green que, al igual que sus compañeros de aventura, ha invertido buena parte de su dinero en comprobar la eficacia de la impresión 4D para tratar a niños enfermos.

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Con solo tres meses, a Kaiba le implantaron una férula impresa para sostener sus bronquios. Ya con tres años, no necesita respiración asistida y pronto le quitarán el tubo de su garganta. / Universidad de Michigan

El pequeño Kaiba tenía solo tres meses cuando le hicieron el implante. Como los otros dos, no salía de la UCI desde que nació y tenía un sinfín de problemas asociados a su enfermedad, desde alteración de la ratio de oxígeno inhalado dióxido de carbono exhalado hasta inflamación pulmonar o alteración de su metabolismo. Por lo que fuera, las paredes internas de sus bronquios colapsaban cuando espiraba, cerrando los conductos.

Lo que hicieron los investigadores fue escanear su tráquea para tener una imagen en tres dimensiones del problema. Con esa información pudieron diseñar la férula con las dimensiones necesarias para su caso concreto. En sus trabajos previos con animales, los médicos habían comprobado que el poliéster utilizado, la policaprolactona, mantiene sus propiedades durante unos 16 meses. Después de ese tiempo, va reduciendo su peso molecular, los enlaces entre moléculas se van debilitando y, poco a poco, se degrada.

Esa degradación a lo largo del tiempo viene que ni pintada a los niños con traqueobroncomalacia. Afección capaz de matarlos, el riesgo va desapareciendo a medida que el pequeño crece. A partir de los tres años, los bronquios han recuperado su fuerza y son capaces de hacer su trabajo por si solos. Así que solo se trata de aguantar ese tiempo.

El problema es que, tal y como explican en la revista Science Translational Medicine, no hay datos sobre el ritmo de crecimiento de los bronquios en los niños de tan corta edad. Por eso necesitaban un material que creciera con ellos. Y es otra propiedad de la férula que imprimieron. Agarrada a las paredes exteriores de cada bronquio con sutura, el material siguió la llamada ley cuadrático-cúbica, adaptando su forma y ampliando su volumen a medida que las vías respiratorias se iban agrandando.

Morrison et al., Science Translational Medicine’);»> ampliar foto

Las férulas a implantar en los tres niños se diseñaron digitalmente antes de imprimirlas. / Morrison et al., Science Translational Medicine

A las tres semanas del implante, Kaiba se libró del ventilador mecánico y pudo volver a casa. Durante una serie de revisiones, los médicos fueron comprobando cómo el poliéster primero crecía con los bronquios para, después, ir desapareciendo. Hoy, con tres años y medio, Kaiba no sufre de traqueobroncomalacia y la férula hace tiempo que se fue por el retrete.

Un diseño rápido y personalizado

«El proceso de fabricación de la férula muestra el poder de la combinación entre un diseño digital específico para cada paciente y la impresión 3D, la capacidad para crear dispositivos personalizados o, incluso, desarrollar objetos completamente nuevos para una necesidad concreta», comenta el profesor de ingeniería biomédica de la Universidad de Michigan y responsable de la creación del implante, el doctor Scott Hollister.

Además, el diseño digital y la impresión 4D de biomateriales es cuestión de días, como demuestra el caso de Garret, que apenas tenía 16 meses cuando le hicieron el implante. En su caso, tenía afectados los dos bronquios, por lo que necesitó dos férulas. «Las dos tenían que ser colocadas en un pequeño espacio donde la tráquea y los bronquios se unen. Para este paciente, nos reunimos un miércoles, modificamos el programa y creamos el diseño el jueves e imprimimos las férulas el viernes para implantarlas la siguiente semana. Del desarrollo de un nuevo dispositivo hasta tener una férula implantable nos llevó tres días», explica Hollister.

El poliéster usado en el implante se degrada al ritmo en que se desarrollan los bronquios

Con Kaiba habiendo cumplido su sueño de ver en persona a Mickey Mouse, con Garret, el caso más complicado, que solo tiene que conectarse al ventilador cuando se va a cama, o incluso con el pequeño Ian, que acaba de cumplir un año desde el implante, los investigadores creen que su historia puede ser solo el principio de algo más grande.

«El potencial de la impresión 3D de material médico para mejorar la personalización y los resultados para el paciente es evidente, pero su implementación en la práctica médica se enfrenta a grandes barreras», escriben los autores en las conclusiones de su trabajo. Una es la regulación existente, que aún tiene que adaptarse a esta nueva tecnología. Pero hay otro factor y no es otro que «la falta de interés económico de la industria», aclaran. Enfermedades tan raras como la traqueobroncomalacia, que afecta a 1 de cada 2.500 niños, no interesan demasiado a los fabricantes. Para pequeños como Kaiba, Garret e Ian, solo la impresión 3D puede ser la solución.

En esta noticia

Documento: ‘Mitigation of tracheobronchomalacia with 3D-printed personalized medical devices in pediatric patients’

Una vacuna contra el paso del tiempo

Sal a la calle y pide a la gente un ejemplo de lo inevitable. El paso del tiempo, te dirán, la condena universal a envejecer y morir como todas las cosas de este mundo. Y todos se equivocarán, porque envejecer no es un efecto inevitable del paso del tiempo. Pese a estar hechos de los mismos materiales, las moscas se mueren de viejas a las seis semanas, los ratones a los cuatro años, los caracoles a los 15 , los delfines a los 30, los leones a los 40, los monos a los 50, los búhos a los 65 y los humanos a los 90. El envejecimiento es negociable en biología, y los científicos ya tienen una buena idea para pararlo, o incluso revertirlo.

El investigador español Juan Carlos Izpisúa y sus colegas del Instituto Salk de California y la Academia China de las Ciencias en Pekín presentan en Science un descubrimiento clave no para curar el envejecimiento, sino para algo todavía mejor: entenderlo. La historia de la ciencia muestra que el conocimiento profundo de un fenómeno anticipa de manera invariable su aplicación tecnológica y social. El envejecimiento no va a ser menos que la gravitación, el electromagnetismo o el bosón de Higgs. Es solo que ha llegado más tarde a la agenda científica.

El enfoque del envejecimiento que han concebido los científicos del Salk es un cóctel de audacia y vanguardia tecnológica. No han hecho papilla las células de un joven y un viejo para comparar el cosmos de agujas en un pajar que se revelan allí. En vez de eso, han metido las narices en el mismo centro lógico del proceso. Y las pistas estaban allí desde hace décadas.

El síndrome de Werner, se llama en los textos de patología. Progeria adulta, se le dice también, y se clasifica como una enfermedad rara porque solo afecta a una de cada 20.000 personas. Consiste en un envejecimiento prematuro, y su nombre se debe al científico alemán Otto Werner, que lo describió en cuatro hermanos que ya eran viejos a los 20 años para la tesis doctoral que leyó en 1904. Hay 1.300 casos descritos en la literatura médica, lo que da una idea de la atracción fatal que ejerce sobre los investigadores esta singular mutación: un desafío genético al paso del tiempo.

El estudio del grupo de Izpisúa demuestra que la causa genética del síndrome de Werner, la mutación de un gen llamado WRN, provoca un envejecimiento prematuro al perturbar la organización geométrica a gran escala del ADN de cada núcleo de cada célula (heterocromatina, en la jerga). Son los interruptores generales que activan o reprimen grandes geografías genómicas en según qué tiempos y lugares. Los artífices de la epigenética, los coreógrafos de la construcción del cuerpo de cualquier animal del planeta.

El envejecimiento es negociable en biología, y los científicos ya tienen una buena idea para pararlo, o incluso revertirlo

“Demostramos”, explica Izpisúa, “que la mutación que causa el síndrome de Werner conduce a la desorganización de la heterocromatina, y que ello es uno de las causas clave del envejecimiento”. Izpisúa no tiene ningún interés obsesivo en el Werner: más bien lo ve como un modelo ideal para estudiar las causas profundas del envejecimiento en general. Lo que persigue no es una cura de la progeria, sino una vacuna del envejecimiento. No precisamente una enfermedad rara.

“Hemos identificado un mecanismo central del envejecimiento”, dice Izpisúa, “y es la desorganización de la heterocromatina, que ya sabemos que es reversible”. ¿Se imaginan? El reloj de la biografía funcionando hacia atrás, como una máquina del tiempo de serie B. La B de biología.

Los pacientes de síndrome de Werner no suelen vivir mucho más allá de los 50 años. Pese a ello, sufren desde una temprana edad cataratas, diabetes de tipo 2, arterosclerosis, osteoporosis y cáncer: las enfermedades de la edad, solo que antes de tiempo. No es que las personas con Werner parezcan más viejas. Es que lo son, pese a todo lo que diga el calendario.

Los científicos norteamericanos y chinos han utilizado las tecnologías biológicas de vanguardia. Se han basado en cultivos de células madre embrionarias humanas, y han utilizado las rompedoras técnicas de edición genómica para inactivar su gen WRN. Han generado así un modelo celular en cultivo del envejecimiento. Las células se deterioran de la manera normal, pero a una velocidad acelerada. A esos cultivos se les pueden hacer todas las perrerías que no se puede hacer a un ser humano. Los resultados son rápidos y brillantes.

Izpisúa espera que también sean extrapolables a los cuerpos del mundo real. ¿Y quién no?

Un método para evitar las patologías heredadas de la madre

La tecnología ha puesto al alcance por primera vez la posibilidad de corregir el genoma humano en la línea germinal, es decir, en el ADN que se transmite a las siguientes generaciones. La posible aplicación a la medicina de estas técnicas da ahora un paso clave para un tipo importante de enfermedades hereditarias, las mitocondriales, que solo transmite la madre. Los investigadores han probado en ratones que es posible destruir selectivamente las mitocondrias enfermas en óvulos o embriones tempranos, y ya colaboran con clínicas de fertilidad para probar la seguridad del método en humanos.

La inmensa mayoría de los 20.000 genes humanos se encuentran en el núcleo de cada célula, pero hay unos 50 que no están en el núcleo, sino en las mitocondrias, las factorías energéticas de la célula. En la fecundación, el óvulo y el espermatozoide aportan sus genes nucleares a partes iguales, pero las mitocondrias las pone solo el óvulo: de ahí que los genes mitocondriales se transmitan solo por línea materna. Cuando alguno de esos genes es erróneo, resultan enfermedades genéticas, también transmitidas solo por la madre.

Aunque estas enfermedades mitocondriales son una minoría de las dolencias hereditarias, resultan en condiciones muy graves, con fallos catastróficos en los órganos y tejidos que más energía necesitan, como el cerebro, el corazón y el hígado. Incluyen varios tipos de demencia y neurodegeneración, diabetes, infarto, disfunción hepática, pérdida de visión y sordera, todas ellas sin cura. Poder corregirlas en el óvulo o poco después de la fecundación libraría a los hijos (no solo a las hijas) de esas taras, y también a toda su descendencia futura.

Las enfermedades mitocondriales son una minoría de las dolencias hereditarias, pero generan fallos catastróficos

El equipo de Juan Carlos Izpisúa en el Instituto Salk de California, junto a científicos de Miami, Kobe, Urbana, Barcelona y Pekín, y en colaboración con varios hospitales españoles, han logrado aplicar las modernas técnicas de edición genómica para impedir el paso de mutaciones mitocondriales a la descendencia. Lo han hecho en ratones modelo, pero usando varias de las mutaciones mitocondriales humanas más relevantes. Publican los resultados en la revista Cell.

“La técnica”, explica Izpisúa, “se basa en una única inyección de material genético (ARN) en el óvulo o en el embrión temprano, y por tanto podría realizarse fácilmente en las clínicas de fertilidad de todo el mundo”. Por supuesto, faltan varios cambios legales y comprobaciones de la seguridad del método para llegar a ese punto. Pero la técnica se puede considerar ya a punto para dar ese salto.

La edición genómica también es prometedora para la mayoría de las enfermedades hereditarias –las del genoma nuclear—, pero Izpisúa cree que las taras mitocondriales pueden erigirse en la avanzadilla. La principal razón, explica, es que no hay buenas alternativas para ello. El Reino Unido ha aprobado hace solo unos meses una estrategia alternativa –los llamados “hijos de tres padres”—, pero en ese caso hay que combinar genes de tres individuos, lo que puede generar problemas de compatibilidad, tal como indican algunas evidencias en ratonas.

Los científicos han comprobado la eficacia de la técnica en óvulos de ratón que contenían mutaciones humanas

La técnica del Salk no requiere donaciones de óvulos. Simplemente, dirige un sistema de enzimas que cortan el ADN (endonucleasas) específicamente contra los genes mitocondriales mutantes.

Las enfermedades mitocondriales tienen una peculiaridad importante. Una célula tiene solo un genoma nuclear, pero muchos genomas mitocondriales (de 100 a 100.000), y lo más común es que algunos sean normales y otros mutantes. Que la enfermedad se manifieste depende de que el porcentaje de mitocondrias mutantes alcance un valor crítico. Las endonucleasas atacan solo a las mitocondrias mutantes, y ello permite a las sanas imponerse al peso, aunque algunas mitocondrias mutantes persistan por allí.

Los científicos han comprobado la eficacia de la técnica en óvulos de ratón que contenían las mutaciones mitocondriales humanas responsables de la neuropatía hereditaria de Leber, distonía (LHOND), debilidad muscular neurogénica, ataxia y retinitis pigmentosa. Todas son enfermedades raras sin cura actual.

Antes de que empiecen los ensayos clínicos es preciso evaluar la seguridad del método en óvulos de pacientes con enfermedades mitocondriales. Izpisúa está en contacto con clínicas de fertilidad para conseguir ese material.

El futuro se nos ha echado encima.

Una fábrica de misiles teledirigidos contra las enfermedades

El virus del sida es un enemigo escurridizo. Hasta ahora no ha sido posible crear una vacuna que proteja lo suficiente contra el microorganismo y uno de los motivos es que de momento solo se ha utilizado una proteína como señal para que el sistema inmune identifique la amenaza y la ataque después, cuando se la encuentre. Ahora, un equipo de la Universidad de Santiago de Compostela dirigido por María José Alonso ha empleado la nanotecnología para diseñar una vacuna que supere esas limitaciones. “Como una sola molécula no ha funcionado, lo que hacemos es administrar doce moléculas, doce trocitos de proteína empaquetados de tal manera que los hacemos atractivos para el sistema inmune”, explica Alonso.

Al incluir doce moléculas, se abarca un mayor espectro del sistema inmune y hay más posibilidades de que se logren los efectos de protección deseados. Además, el nanoempaquetado, que se podría aplicar a otros fármacos, evita algunos problemas que tienen las vacunas actuales. Para introducir las proteínas que actuarán como antígenos y que el sistema inmune los reconozca. Ahora las proteínas “se administran en geles de aluminio donde se pegan los antígenos”, apunta Alonso. Y añade: “Eso es una porquería y una forma bruta de presentarlo, pero sin el aluminio, las proteínas pasarían desapercibidas para el sistema inmune”. Este elemento, sin embargo, tiene el inconveniente de que provoca reacciones de rechazo.

La nanomedicina permitiría aplicar vacunas sin necesidad de agujas y evitar así contagios

Con el nuevo sistema de introducción, se evitan las reacciones y se logra una segunda ventaja que puede ofrecer ganancias adicionales. “Cuando trabajé para la Fundación Gates, intentaban producir vacunas que se pudiesen aplicar sin agujas. En los países en desarrollo comparten las jeringuillas y se están transmitiendo enfermedades a través de la misma vacunación”, cuenta Alonso. La nanotecnología permitiría introducir el fármaco por vía nasal, algo que no es posible con los geles de aluminio porque no pueden atravesar la mucosa.

El ejemplo de la vacuna frente al virus del sida es un ejemplo del potencial de los nanofármacos para la medicina. En general, se trata de una especie de misiles teledirigidos contra la enfermedad, capaces de llevar una potente terapia justo donde se necesita reduciendo al máximo los efectos secundarios. Estos productos, sin embargo, tienen un problema. Sus características innovadoras hacen que muchas veces no se puedan producir en las fábricas de fármacos normales o se tengan que producir en cantidades demasiado grandes para los objetivos que persiguen: en muchos casos poner a prueba medicamentos experimentales antes de realizar los grandes ensayos que los podrán llevar al mercado.

Para solucionar ese problema, Europa ha puesto en marcha el proyecto Nanopilot. «Cuenta con una financiación de 6,28 millones de euros por su programa de impulso a la I+D Horizonte 2020 y servirá para construir una pequeña planta de fabricación de nanofármacos en el centro tecnológico Cidetec de San Sebastián», explica Carolina Egea, directora de negocio de la empresa Mejoran, otro de los socios que pondrán en marcha este proyecto. En una colaboración que unirá las partes más científicas del diseño de fármacos, con aspectos más relacionados con los procesos de producción que permiten escalar los procesos de los laboratorios, el equipo de Egea se ocupará de la adaptación de esta planta de producción a las necesidades de los nanofármacos o la formación necesaria para que los profesionales sepan adaptar la tecnología de producción de estos nanofármacos a los requisitos de calidad de la Agencia Española del Medicamento (AEMPS).

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“Llevamos tiempo invirtiendo dinero en nanotecnología y parece que en farmacia puede venir un gran boom, por ejemplo para mitigar efectos secundarios o mejorar la eficiencia de los tratamientos”, señala la coordinadora del consorcio europeo Iraida Loinaz, jefa de la Unidad de Biomateriales de la Fundación Cidetec, el centro tecnológico en el que se construirá la planta piloto. En esta entidad se tratará de que los nanofármacos se puedan producir en pequeñas cantidades y, al mismo tiempo, cumplan con los requisitos de seguridad de la AEMPS. En último término tratarán de trabajar para terceros, y producir fármacos fácilmente escalables y que puedan llegar al mercado.

Nanopilot, un consorcio de nueve entidades europeas, probará la eficacia de su fábrica con dos medicamentos más además de la vacuna contra el VIH. Uno de ellos será un tratamiento para el dolor ocular, desarrollado por Sylentis, una compañía de la farmacéutica Zeltia especializada en fármacos que aprovechan la función del ARN silenciador para detener procesos patológicos. Este mecanismo del cuerpo humano permite que la célula ya no produzca algo cuando no hace más falta. La biotecnológica utiliza esas moléculas para silenciar la actividad de genes que funcionan erróneamente y producen, por ejemplo, dolor en el ojo.

La UE dedicará al proyecto 6,28 millones de euros durante los próximos cuatro años

Según explica Ana Isabel Jiménez, responsable de Nanopilot en Sylentis, “por las propias características del ojo, que a través del pestañeo o del lavado del ojo a través de las lágrimas, los fármacos que se le aplican para estos problemas duran poco y pierden rápido su efectividad”. La aplicación de la nanotecnología, que permitiría llevar el medicamento de una manera mejor dirigida mantendría el efecto del fármaco. “Los pacientes podrían aplicarse el tratamiento una vez cada varios días en lugar de una vez cada pocas horas, evitando así problemas como el enrojecimiento y otros efectos secundarios”, señala Jiménez.

El proyecto europeo quiere poner en marcha un sistema de fabricación que aún está dando sus primeros pasos en todo el mundo. De momento, existen unos 250 productos que emplean técnicas de nanomedicina en el mundo, buena parte de ellos en fases de investigación. Y 120 de estos últimos tienen como objetivo el tratamiento del cáncer, un tipo de enfermedad en el que la especificidad y la reducción de efectos secundarios hacen a los nanofármacos especialmente interesantes. La planta piloto de San Sebastián puede ser una muestra de cómo se producirán los medicamentos del futuro.

“El impacto de la cara trasplantada es lo de menos para el paciente”

Joan Pere Barret es el cirujano que, al frente de un equipo de 45 profesionales, ha practicado en el hospital Vall d’Hebron de Barcelona el trasplante de cara —desde los pómulos hasta las clavículas— “técnicamente más complejo” del mundo, como él mismo destaca, desde que se inició la técnica en 2005. En la misma operación, que se anunció esta semana, se intervino al paciente de una enfermedad que amenazaba con acabar con su vida.

Pregunta. ¿Qué problema tenía el paciente?

Respuesta. Sufría una grave malformación vascular, una conexión aberrante entre venas y arterias. El origen estaba en la base de la lengua, pero se había extendido hacia la garganta, el cuello y los tejidos de la cara. En cualquier momento podía sufrir una hemorragia masiva. Vivía con la incertidumbre de no saber si se iba a despertar el día siguiente. Era una bomba de relojería en el cuerpo.

P. Y el mejor tratamiento era el trasplante.

R. Se habían intentado varias alternativas: terapias con láser, extirpaciones parciales, antiangiogénicos para detener la creación de vasos… Pero consideramos que la mejor opción era la extirpación del tumor arterial, y ello implicaba el trasplante.

P. Hasta ahora, los trasplantes de cara practicados [una treintena en el mundo desde 2010, este es el cuarto en España] nunca habían tratado de curar al paciente de una enfermedad mortal, sino de mejorar su calidad de vida.

R. Esta intervención supone un paso adelante. Hasta el momento, se trataba de corregir graves deformidades anatómicas, cosméticas, estéticas que impedían llevar una vida social normal y resolver problemas funcionales de calidad de vida (poder comer, hablar bien). Nosotros hemos hecho todo esto pero, además, hemos curado al paciente. Esta novedad ayudará a plantearse otras indicaciones aún más importantes para el trasplante de cara. Por ejemplo, ante enfermedades autoinmunes o patologías congénitas de todo tipo que cursan con enfermedades degenerativas de la cara. O, por qué no, para tumores de cara. Aunque la inmunosupresión nos va a dar algún problema, si estamos trasplantando hígados en hepatocarcinomas, quizás en un futuro nos podemos plantear dar el paso del trasplante para controlar la enfermedad u ofrecer esta intervención ante tumores no operables para alargar la expectativa de vida del paciente.

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P. ¿Qué riesgo había en la intervención?

R. El riesgo de muerte en la operación era altísimo [por hemorragia]. Estimamos una probabilidad de entre un 15% y un 20%, aunque como nunca se había hecho una intervención de este tipo, quizás fuera mayor.

P. ¿Cómo reaccionó el paciente al decírselo?

R. Nos dio la respuesta que esperábamos para considerar que había una buena indicación para el trasplante. Dijo que lo que tenía no era vida y era peor que estar muerto. Y que necesitaba hacer algo para afrontar la vida que quería con su familia, por ello aceptó.

P. Luego pasó dos años en lista de espera hasta que se le opera. ¿No es mucho tiempo?

R. Es verdad que en los otros tres casos de trasplante de cara en España pasaron meses, Pero no es normal tener tanta facilidad para dar con el donante. Primero por la longevidad, necesitas a una persona de edad similar, en la misma década, (tiene 45 años), y los donantes son cada vez más añosos. Además, se han de cumplir otros requisitos de compatibilidad de grupo sanguíneo, de tejidos (histocompatibilidad), ausencia de enfermedades infecciosas… También de peso, estatura, que tuviera una forma de la cara similar, de perímetro craneal, del tono de la piel. Y una vez se encuentra el potencial donante, la familia tiene que acceder a la donación.

P. Supongo que no es lo mismo acceder a donar un órgano interno que una cara. ¿Hubo rechazos previos antes de dar con el donante definitivo?

R. Hubo alguno, pero no sabría decir cuántos. Hay gente que accede a donar los órganos, pero llegado al punto de la cara te dice: no puedo. Es comprensible, la imagen que tenemos de la persona y en lo que pensamos cuando la recordamos es su cara, es un gran paso de solidaridad acceder también a la cara y entiendo que es difícil. En todo caso, hay que reconocer la gratitud de quien dona aunque sea solo una córnea. Recuerdo que cuando iniciamos el programa de trasplante de cara hablé con nuestra coordinadora y le plantee esta cuestión, si habría donantes. Me contestó que no habría problema y que tendríamos porque hay familias que lo donan todo. que tienen un gran sentido de la solidaridad.

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Efectos de la malformación vascular en la cara del paciente. / Hospital Vall d’Hebron

P. ¿Cómo se convence a una persona para que done la cara de un familiar?

R. Nunca se convence a la gente, nunca. Ni para la cara ni para donar cualquier otro órgano. Se informa. Llegado el momento se pone sobre la mesa la posibilidad de donación y se explica que no hay respuestas erróneas o correctas, que la respuesta buena es la que den, sea sí o sea no.

P. La operación duró unas 30 horas, 27 en quirófano. ¿Por qué fue tan larga?

R. Hay que tener en cuenta que no fue una intervención, sino tres. Primero la extracción de la cara del donante, luego la del receptor y la intervención por la malformación vascular, que en sí misma es otra operación, y, finalmente, el injerto.

P. ¿Estuvo las 27 horas con el bisturí en la mano?

R. Con el bisturí, con las tijeras, dirigiendo… Con paradas para tomar café, comer algo e ir al baño. La cirugía no para en ningún momento. Los anestesistas nos iban marcando el ritmo de la operación. Ellos se encargan de transfundir al paciente a medida que pierde sangre. Si, debido a la cirugía, especialmente al retirar malformación vascular, la hemorragia era muy elevada cabía la posibilidad de que no pudieran reponer sangre al mismo ritmo, y entrara en parada cardiorrespiratoria. Por ello estábamos en comunicación continua con los anestesistas, que nos daban la pauta para bajar el ritmo, acelerar o parar en función de la pérdida de sangre.

P. ¿Cuál fue el momento más delicado?

R. La extirpación del tumor vascular. Después de muchas horas, tras extraer la cara del donante y la del receptor, tanto la parte exterior como la faringe, lengua, boca y las zonas profundas del cuello, llega el Alpe d’Huez. Y hay que subirlo después de varios picos de primera categoría.

P. ¿Cómo estaba el ovillo vascular?

R. La situación era mala, la esperada. Era un absoluto infierno, donde tocabas sangraba.

P. Y, tras retirar la malformación, se afronta el trasplante en sí.

R. La operación empezó hacia las 18.30 [fue a mediados de febrero, la fecha no se ha difundido para preservar el anonimato del donante]. A mediodía del día siguiente ya teníamos todo extirpado y comenzó el implante de la cara. A pesar de ser complejo, era un territorio ya conocido, ya lo habíamos hecho en nuestro primer trasplante en 2010: recomponer la faringe, colocar la lengua, empalmar nervios, vasos, unir músculos y el resto de tejidos… Sabes que te quedan muchas horas por delante pero vas más relajado, ya no hay riesgo de encontrar sangrados. Acabamos pasadas las 21.30.

P. ¿Cómo está el paciente?

R. Muy bien. En casa. Con el agobio normal, nuestro y suyo, porque no es igual tenerlo aquí, en el hospital 24 horas al día que estar en el domicilio. Estamos todos adaptándonos a esta fase.

La expectativa es una recuperación muy buena, aunque depende del crecimiento de los nervios

P. ¿Qué movilidad facial recuperará?

R. La expectativa es una recuperación muy buena, aunque depende del crecimiento de los nervios. Sabemos que los fármacos inmunosupresores ayudan a la regeneración nerviosa, por lo que va más rápido que lo que es habitual en otros pacientes, pero hasta 2016 no podremos valorar bien el nivel de función que vamos a conseguir.

P. ¿Cómo ha asumido su nueva cara?

R. De todo lo que supone la operación, yo diría que el impacto de la nueva cara es lo de menos para el paciente. Incluso para la familia. Se acepta en seguida. No ven la cara, sino a la persona querida, que se encuentra bien después de haber pasado por una situación de máximo riesgo. La aceptación es rapidísima.

P. Un neurocirujano italiano dijo hace un mes que en 2017 sería viable un trasplante de cabeza. ¿Coincide con él?

R. La última frontera del trasplante está en el sistema nervioso central, lo que nos limita es la conexión de la médula espinal. No hay evidencia científica que esto se pueda hacer y 2017 me parece muy pronto. Pero no puedo negar que llegue un momento en el que técnicamente sea posible. La frontera es el trasplante de médula, y no creo que sea infranqueable. Lo malo es no poder estar aquí los próximos 100 años para ver todas las maravillas que, sin duda, van a suceder.

Un mando a distancia para el genoma

Una de las paradojas más duraderas de la biología es que solo el 3% del genoma humano consiste en genes, o secuencias (gattacca…) que contienen información para fabricar proteínas, las nanomáquinas que ejecutan todas las tareas vitales. Los genetistas ya saben cómo alterar, corregir o sustituir esos genes, pero hasta ahora no tenían herramientas para manipular con precisión el 97% restante del ADN, y eso es importante, porque ahí es donde se localizan los reguladores de la actividad de los genes: los interruptores que les dicen dónde y cuándo deben activarse o callarse. Científicos de la Universidad de Duke, en Durham (Carolina del Norte), acaban de inventar esa herramienta.

Los grandes proyectos genómicos internacionales, como ENCODE y el Roadmap Epigenomics Project, han identificado en la última década millones de marcas epigenéticas, o segmentos de ADN que regulan la actividad de los genes en los distintos tipos de células y a los sucesivos tiempos de desarrollo, y que suelen estar perdidos en medio de los vastos desiertos de ADN que constituyen el 97% del genoma humano. Curiosamente, la mayoría de las alteraciones genéticas que se han podido asociar a enfermedades coinciden con alguna de esas marcas epigenéticas. De ahí que sea esencial aprender a corregirlas.

El término epigenética requiere alguna explicación. Se refiere a modificaciones que no afectan a la secuencia del ADN (como sería cambiar gattacca por cattacca), sino a otras cosas que se pegan encima de ella, como los grupos más simples de la química orgánica (grupos metilo, –CH₃), unas proteínas llamadas histonas. Epigenético significa, precisamente, “encima de los genes”. Estas modificaciones epigenéticas son heredables a lo largo de las divisiones celulares, y fundamentales para mantener activados o reprimidos los genes en según que grupos de células. Este es el abc del desarrollo humano, puesto que todas las células del cuerpo tienen los mismos genes.

Para alterar a voluntad a esos reguladores epigenéticos –y por tanto controlar con precisión el cuándo y dónde de la actividad de los genes—, Charles Gersbach y sus colegas de la Universidad de Duke se han aprovechado de la estrella absoluta que ha colonizado los laboratorios genéticos en los últimos años: una técnica extraordinariamente simple, barata y eficaz llamada crispr. Paradójicamente, este es el método que se viene usando para alterar o sustituir los genes en sí mismos. Pero los biólogos de Duke han tenido una idea brillante para adaptar crispr a su nuevo papel de ingeniero epigenético.

Una aguja en el pajar del genoma

En su forma original, la técnica crispr encuentra una secuencia de ADN en el pajar del genoma, la corta y la sustituye por otra. Gersbach ha dejado intacta la primera parte (encontrar una secuencia exacta en el pajar), pero ha sustituido la enzima que después corta el ADN por otra que modifica las histonas, las proteínas que se pegan encima del ADN dejando intacta su secuencia, pero modificando su epigenética. El trabajo se presenta en Nature Biotechnology.

El primer objetivo de los científicos es utilizar su nueva técnica para aclarar la función exacta de las marcas epigenómicas, en particular aquellos segmentos de secuencia que los grandes estudios genómicos de población han asociado a la propensión a las enfermedades. Todavía es muy pronto para hablar de corregir esas alteraciones en los pacientes (terapia génica, o epigenética si se quiere), pero los avances pueden ser rápidos en un área distinta: la conversión de las células madre en neuronas, linfocitos, células de la piel o cualquier otro de los tipos celulares que construyen el cuerpo.

“El epigenoma es todo lo asociado al genoma que no sea la propia secuencia genética, y es tan importante como nuestro ADN para determinar la función celular en la salud y la enfermedad”, explica Gersbach. “Esto resulta obvio si se considera que tenemos más de 200 tipos celulares, pese a que el ADN es virtualmente el mismo en todos ellos; el epigenoma determina qué genes se activan en cada célula, y a qué nivel”.

La técnica crispr está revolucionando las investigaciones que buscan corregir los genes erróneos o que aumentan la propensión a las enfermedades. La variante inventada en Duke puede ahora hacer lo mismo con el 97% del genoma que alberga los interruptores de los genes. Es solo una técnica, pero de las que abren un horizonte nuevo.

Documento

‘Epigenome editing by a CRISPR/Cas9-based acetyltransferase activates genes from promoters and enhancers’

La terrible vida de un tiranosaurio canibalizado

Es difícil imaginar el terrible daño que podía infligir la dentellada del Daspletosaurus, uno de los más temibles depredadores, de la familia del tiranosaurio rex. Pero gracias a las marcas que dejaron podemos saber más de cómo era la vida de estos peligrosos animales que habitaron Norteamérica hace 75 millones de años. Y las evidencias muestran un día a día extraordinariamente violento en el que el rival más débil tenía mucho que perder. Un nuevo análisis de los restos de uno de estos animales muestra innumerables dentelladas por toda la cabeza sufridas —y curadas— en vida y, lo que es más llamativo, algunos mordiscos recibidos después de muerto, lo que consolida la idea de que los tiranosaúridos recurrían al canibalismo cuando el hambre apretaba.

El ejemplar atacado era joven, bastante más pequeño que los adultos, y también fue mordisqueado después de muerto

La paleontología es capaz de describir a partir de un puñado de huesos la dureza en la que vivió y murió un animal hace 75 millones de años. En este caso, las marcas del cráneo y la mandíbula de un Daspletosaurus joven indican que su vida estuvo cerca del tormento. Aunque este cráneo fue descubierto en 1994 en Canadá, un nuevo trabajo sobre las heridas que conserva indican que sufrió innumerables ataques de semejantes, de otros animales de su género, hasta 14 grupos de marcas en el cráneo y la mandíbula de varios centímetros que debieron llenar su cabeza de espeluznantes cicatrices. Una, especialmente seria, en la parte posterior de la cabeza rompió parte del cráneo y dejó de una hendidura circular en forma de diente a través del hueso.

El análisis de estas heridas indica que fueron otros Daspletosaurus los que le dieron estas brutales dentelladas al animal estudiado. Este ejemplar era más pequeño de lo normal en un ejemplar adulto y todo sugiere que se trataba de un adolescente: 6 metros de largo, frente a los 8 o 9 nueve que llegaban a alcanzar, y 500 kilos, frente a las dos o tres toneladas que terminaban pesando.

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Recreación artística de un combate entre dos tiranosaúridos. / Luis Rey

¿Abusaban de este animal por su tamaño? «Es posible», explica Dave Hone, uno de los científicos que han estudiado los restos del dinosaurio. Hone, de la Universidad de Londres, admite que no se puede decir mucho sobre las heridas cicatrizadas, ya que es difícil decir cuánto tiempo antes de su muerte ocurrieron. «Podría deberse a cualquier número de razones: peleas entre hermanos, combates por comida, etc», señala. «Dudo que todas estas lesiones sucedieran de una vez, pero no podemos decir si las causó un animal o muchos». Algunos autores señalan que quizá hacían vida en grupo y no en solitario, como muestran algunas pistas encontradas también en Tyrannosaurus, o tal vez fueron encontronazos por defender un territorio.

Al margen de lo que este tiranosaúrido sufriera en vida, hay dos o tres marcas especialmente interesantes, porque consolidan la hipótesis de que usaban a sus congéneres como carroña. «Las mordeduras post mortem fueron probablemente provocadas por un único animal», asegura Hone. «El canibalismo es conocido en otros dinosaurios, incluyendo al Tyrannosaurus. La mayoría de los carnívoros tenderán a alimentarse con todo lo que puedan y, si bien tiende a ser raro, esto es, al menos en parte, debido a los grandes carnívoros son raros: solo hay uno por cada cientos de herbívoros, asi que no se encontraban entre sí muy a menudo», explica.

La lectura de los hechos coincide con la opinión del paleontólogo Nick Longrich, que no ha participado en este estudio, pero que ha investigado sobre el canibalismo en esta familia de dinosaurios. «Se ajusta a lo que hemos visto», señala Longrich. «Los tiranosaurios se alimentan con frecuencia de otro tiranosaurio. Se han hallado dos tiranosaurios en este conjunto por lo que esta interacción puede ser o bien el canibalismo de otro Daspletosaurus o realizada por otra especie de la misma familia, como el Albertosaurus«, indica el investigador de la Universida de Bath.

La importancia de las marcas producidas en el entorno de la mandíbula después de que el dinosaurio hubiera muerto radica en los tiempos, según defiende Hone. Algunos predadores pueden matar y luego alimentarse de la víctima durante días o incluso semanas y esto da un patrón característico de consumo, que no es el caso. Es muy diferente al hallazgo de un cadáver semanas después y devorarlo. «En ambos casos, las mordeduras y los patrones serán similares a pesar de que uno lo ha matado y el otro no. Aquí, debido a la evidencia de descomposición antes del mordisco post mortem, parece ser que usaron como carroña un cuerpo en putrefacción», afirma.

Documentos

‘Pre- and postmortem tyrannosaurid bite marks on the remains of Daspletosaurus (Tyrannosaurinae: Theropoda) from Dinosaur Provincial Park, Alberta, Canada’
‘Cannibalism in Tyrannosaurus rex’

Caracoles como musas para mejorar las baterías del móvil

El caracol no es precisamente el símbolo de la velocidad. Pero la casa que lleva a cuestas, su concha en espiral, esconde un ingrediente encargado de controlar su crecimiento que puede ayudar nada menos que al movimiento de los electrones en las baterías para móviles. Tal ingrediente es un péptido, una molécula inorgánica formada por los mismos ladrillos que constituyen las proteínas, los aminoácidos. Científicos de la Universidad de Maryland (EE UU) la han usado como cemento a escala nanométrica para mejorar las propiedades eléctricas de un cátodo (el polo positivo de una pila). Hoy presentarán sus resultados durante la 59ª reunión anual de la Sociedad Biofísica que se celebra en Baltimore (Maryland).

El antes y después de la actuación del péptido sobre el óxido de litio, níquel y manganesio y los nanotubos del cátodo desarrollado para la investigación.

«Es verdad que el título de nuestra investigación habla de los caracoles. Pero no son solo ellos. También las cáscaras de los moluscos tienen este péptido. Incluso también nuestros huesos o dientes contienen una cierta cantidad de péptidos similares», matiza Evgenia Barannikova, estudiante e investigadora del laboratorio de la Universidad de Maryland que ha realizado este estudio. Lo conseguido por el momento por Barannikova y sus compañeros no supone la construcción de una batería completa, sino solo de su cátodo (el polo positivo que recibe los electrones). Los resultados, según Barannikova, reflejan que un cátodo con el péptido integrado mejora sus propiedades eléctricas frente a uno convencional.

Este éxito se basa en una ordenación interna de los compuestos químicos de una batería de litio. Barannikova ha trabajado a escala nanométrica para encontrar una manera de ordenar dos componentes que de por sí van por su lado: los nanotubos de carbono y el óxido de níckel, manganeso y litio. Al añadir el péptido, el panorama cambia completamente por la capacidad de esta molécula de producir enlaces tanto con elementos orgánicos (los nanotubos) como los inorgánicos (el óxido de litio). «Creamos un nanopuente compuesto por este péptido de unión con afinidad dual para ambos materiales», explica Barannikova.

Creo que deberíamos fijarnos más en la naturaleza para resolver problemas tecnológicos

Encontrar al péptido adecuado no es una tarea automática. La investigación empleó un método conocido como Phage display, un kit de mil millones de péptidos desarrollado por New England Biolabs que permite encontrar el elemento adecuado mediante prueba y error. El material del que se quiere conseguir la afinidad (en este caso el óxido de litio, níquel y manganeso) se somete al contacto con estos innumerables candidatos durante una hora a temperatura ambiente. Al terminar, se eliminan las uniones más débiles y se repite el proceso tres o cuatro veces más, hasta que solo los enlaces más fuertes sobreviven.

Para Barannikova, esta investigación demuestra la importancia de usar la naturaleza como modelo: «Siempre nos muestra el camino más corto para solventar un problema. Creo que deberíamos fijarnos más en ella para encontrar las soluciones a los problemas tecnológicos que debemos resolver». De momento, ella seguirá trabajando en este péptido como argamasa de la batería del futuro. Su objetivo a medio plazo, presentar una batería funcional como punto final a su tesis que pretende ser más ligera, potente y duradera que las actuales.